Antiproliferative Wirkung ist

Power

Wenn eine Infektion im menschlichen Körper auftritt, entwickeln sich Immunreaktionen mit komplexen zellulären Interaktionen. Regulatoren dieser Wechselwirkungen sind spezielle Proteinmoleküle - Zytokine. Bis heute wurden mehr als 200 verschiedene Signalmoleküle untersucht. Ihre Besonderheit ist, dass sie selbst keine Wirkung auf fremde Antigene haben können und ausschließlich dazu dienen, Informationen von einer Zelle in eine andere zu übertragen. Ohne die Beteiligung von Zytokinen ist die Entwicklung einer normalen Immunantwort nicht möglich. Eines der wichtigsten Zytokine ist Interferon.

Es gibt drei Arten von Interferon: Interferon-alpha (INF-α), Interferon-Betta (INF-β), Interferon-gamma (INF-γ). Alle Interferone haben antivirale, immunmodulatorische, antitumorale und antiproliferative Wirkungen. Neben den allgemeinen Eigenschaften weisen Interferone eine Reihe von Unterschieden auf.

INF-α und INF-β sind einander ähnlicher. Ihre Gene befinden sich auf Chromosom 9. Beide induzierenden Signale erzeugen Viren. Sie haben eine ausgeprägte antivirale und antitumorale Wirkung, zeigen in viel geringerem Maße immunmodulierende Eigenschaften. Die Hauptzellen, die für INF-α produzieren, sind Makrophagen, für INF-β-Epithelzellen Fibroblasten.

INF-γ hat eine ausgeprägte immunmodulatorische Wirkung, zusammen mit Interleukin-2 (IL-2) und Tumornekrosefaktor (TNF oder TNF) ist das pro-inflammatorische Haupt-Cytokin ein Induktor der zellulären Verbindung der Immunität. Antivirale und antitumorale Eigenschaften sind weniger ausgeprägt als die von INF-α und INF-β. Das Gen INF-γ befindet sich im Chromosom 12, die wichtigsten produzierenden Zellen sind T-Lymphozyten, natürliche oder natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Das induktive Signal zur Produktion kann ein beliebiges Antigen oder andere Cytokine sein.

Die antivirale Wirkung von Interferonen besteht darin, die Synthese von viraler RNA zu unterdrücken und die Synthese von viralen Hüllproteinen zu unterdrücken. Der Mechanismus dieses Effekts ist die Aktivierung von intrazellulären Enzymen, wie zum Beispiel Proteinkinase oder Adenylatsynthetase. Proteinkinase zerstört den Initiationsfaktor der Proteinsynthese mit Boten-RNA, die die Proteinsynthese hemmt. Adenylatsynthetase - bewirkt die Synthese von Substanzen, die virale RNA zerstören.

Die immunmodulierende Wirkung von Interferonen ist die Fähigkeit, die Interaktion von an der Immunantwort beteiligten Zellen zu regulieren. Interferone erfüllen diese Funktion, indem sie die Empfindlichkeit von Zellen gegenüber Cytokinen und die Expression von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes von Typ I (GCG1) auf den Zellmembranen anpassen. Die Steigerung der Expression von GKG1 auf virusinfizierten Zellen erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass sie von immunkompetenten Zellen und Elelenii aus dem Körper erkannt werden, signifikant. INF-γ besitzt die ausgeprägtesten immunmodulatorischen Eigenschaften: Als Produkt von T-Lymphozyten des Typs I aktiviert es zusammen mit anderen proinflammatorischen Zytokinen Makrophagen, T-cytotoxische Lymphozyten, natürliche Killerzellen (NK-Zellen), Prostaglandin und Corticosteroid-Systeme. Alle diese Faktoren verstärken die phagozytischen und zytotoxischen Reaktionen im Bereich des Entzündungsfokus und tragen zur wirksamen Beseitigung des Infektionserregers bei.

Die Antitumorwirkung von Interferonen hängt mit ihrer Fähigkeit zusammen, das Wachstum der Zellkultur zu verlangsamen oder zu hemmen und die Antitumormechanismen des Immunsystems zu aktivieren. Diese Eigenschaft von Interferon wurde vor langer Zeit entdeckt und wird häufig für therapeutische Zwecke verwendet. Alle Antitumorwirkungen von Interferon sind in direkte und indirekte unterteilt. Direkt ist mit der Fähigkeit verbunden, die Tumorzellen, ihr Wachstum und ihre Differenzierung direkt zu beeinflussen. Indirekt steht im Zusammenhang mit der Verbesserung der Fähigkeit von immunkompetenten Zellen, atypische Körperzellen zu detektieren und zu zerstören.

Direkte Antitumorwirkung von Interferon:

  • Inhibierung der RNA-Synthese.
  • Unterdrückung der Proteinsynthese.
  • Stimulierung von undifferenzierten Zellen zur Reifung.
  • Erhöhte Expression von Tumorzellmembranantigenen und Hormonrezeptoren.
  • Verletzung der Prozesse der Gefäßbildung.
  • Neutralisierung von Oncoviren.
  • Unterdrückung von Tumorwachstumsfaktoren.

Indirekte Antitumorwirkungen von Interferon:

  • Stimulierung der Aktivität von Zellen des Immunsystems (Makrophagen, NK-Zellen, T-cytotoxische Lymphozyten).
  • Steigerung der Expression von Molekülen der Histokompatibilitätsklasse I auf den Zellen.

Die antiproliferative Wirkung von Interferonen beruht auf der Fähigkeit von Interferonen, zytostatische Eigenschaften zu zeigen - das Zellwachstum durch Unterdrückung der RNA- und Proteinsynthese zu hemmen sowie die Wachstumsfaktoren zu hemmen, die die Zellproliferation stimulieren.

Glukokortikoide (antiproliferativer Effekt)

Die antiproliferative Wirkung von Glukokortikoiden ist mit der Einschränkung der Monozytenexposition gegenüber dem Entzündungsfokus und der Hemmung der Teilung von Fibroblasten sowohl durch die Hormone selbst als auch mit einer Abnahme der stimulierenden Wirkung von Histamin, Serotonin und Kininen verbunden, deren Bildung durch diese Steroide vermindert wird.

Darüber hinaus unterdrücken Glukokortikoide die Synthese von Mucopolysacchariden und begrenzen dadurch die Bindung von Wasser- und Plasmaproteinen durch Gewebe, die zusammen mit dem Exsudat im Mittelpunkt einer rheumatischen Entzündung stehen. Infolgedessen werden die Schwellung und vor allem die Entwicklung der fibrinoiden Phase der rheumatischen Entzündung und dann die Hyalinose verringert.

Dadurch werden Verstöße in der Struktur der Herzklappen, des Myokards, der Blutgefäße usw. verhindert oder deutlich reduziert, wobei die beste Wirkung bei der Verwendung von Glukokortikoiden zusammen mit nichtsteroidalen Antiphlogistika auftritt.

Glukokortikoide werden auch verwendet, um ihren Mangel im Körper und die regulatorischen Auswirkungen auf die beeinträchtigten Funktionen auszugleichen.

Um den Mangel Glucocorticoidhormone abzuzuhelfen, wenn sie als eine primäre Nebenniereninsuffizienz (Addison-Krankheit, Hämorrhagie in der Nebennierenrinde bei Sepsis, Geburtsverletzungen, Hypoxie) verwendet wird, gekennzeichnet Insuffizienz und Gluco und Mineralocorticoide und bei sekundärer Nebenniereninsuffizienz (Hypopituitarismus, Hypothalamus Hemmsystems - Hypophyse - Nebennierenrinde aufgrund langfristiger Anwendung von Glukokortikoiden), nur durch Insuffizienz der Glukokortikoide gekennzeichnet.

"Pädiatrische Pharmakologie", I.V. Markova

Durch die Verschreibung von Kortikosteroiden jeden zweiten Tag kann die Hemmung des Hypothalamus (Hypophyse) --––––––––––––––––– System der Nebennieren verhindert und die unspezifische Infektionsresistenz unterdrückt werden. J. Melby (1977) führte die Indikationen auf, bei denen bei den meisten Patienten jeden zweiten Tag Glukokortikoid verschrieben werden kann, sowie bei Erkrankungen, bei denen dies nicht möglich ist. Sie können Glucocorticoide jeden zweiten Tag für folgende Erkrankungen verwenden: Bronchiales...

Bei der Verschreibung von Kortikosteroiden in Fällen, in denen keine Notfallbehandlung erforderlich ist, wird empfohlen, den Tagesrhythmus der Sekretion endogener Hormone der Nebennierenrinde zu berücksichtigen. Zu Beginn der Behandlung sollten die meisten (normalerweise 2/3) Dosen am Morgen, 7 bis 8 Stunden, der Rest - am Nachmittag, 13 bis 14 Stunden verordnet werden. Wenn die Tagesdosis in drei Dosen aufgeteilt wird, werden sie mit 7, 10...

Das natürliche Mineralocorticoid - Aldosteron - wird von der glomerulären Zone der Nebennierenrinde produziert; Dieser Prozess wird durch Angiotensin II reguliert, das unter dem Einfluss von Renin gebildet wird. Desoxycorticosteronacetat (DOXA) und DOX-Trimethylacetat werden als Arzneimittel verwendet. Indikationen zur Verwendung. Mineralocorticoide werden bei Darmtoxikose in Kombination mit einer Infusionstherapie eingesetzt. Sie werden auch bei akuter Hypotonie verwendet, die mit dem Verlust von Natrium und...

Indikationen für die langfristige Verabreichung von hohen Dosen von Glukokortikoiden. Sie werden über mehrere Wochen und sogar Monate bei der Behandlung von autoimmuner hämolytischer Anämie, thrombozytopenischer Purpura, einiger Nephritis, Colitis ulcerosa, Sarkoidose, akuter Leukämie, generalisierter Hodgkin-Krankheit, nicht-rheumatischer Karditis, manchmal mit schwerem Asthma bronchiale angewendet. In den meisten Fällen hängt die therapeutische Wirkung hier von der Unterdrückung von Zytolysereaktionen ab, insbesondere der allergischen Genese.

Anabolika: Methandrostenolon (Dianabol, Nerobol), Methylandrostediol (Methandriol), Phenobolin (Durabolin, Nerobolil), Retabolil - Substanzen, die durch Synthese aus männlichen Sexualhormonen (Androgenen) gewonnen werden. Androgene haben zwei unterschiedliche Wirkungen: androgene (d. H. Stimulierung der Entwicklung sekundärer sexueller Eigenschaften) und anabole. Anabole Steroide unterscheiden sich von Androgenen in ihrer Struktur und ihre androgenen Eigenschaften sind stark reduziert (100-fach oder mehr).

Antiproliferative Medikamente - Liste der Drogen und Medikamente

Beschreibung der pharmakologischen Wirkung

Die antiproliferative Wirkung zielt darauf ab, die übermäßige Proliferation verschiedener Zellen zu unterdrücken. Der Wirkungsmechanismus ist unterschiedlich und hängt von dem spezifischen Wirkstoff und der Art der Zellen ab, auf die diese Wirkung gerichtet ist. Insbesondere kann der Mechanismus dieser Wirkung mit der Bereitstellung einer modulierenden Wirkung auf die Synthese bestimmter Onkogene verbunden sein, was zur Normalisierung der neoplastischen Zelltransformation und zur Hemmung des Tumorwachstums führt. Oder der Wirkungsmechanismus kann auf der Hemmung der Fibroblastenproliferation beruhen, stimuliert durch den Hauptfaktor des Fibroblastenwachstums. Arzneimittel mit antiproliferativer Wirkung werden zur Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen onkologischen Erkrankungen, Prostataadenomen und verschiedenen chronischen Hauterkrankungen (zum Beispiel Psoriasis) eingesetzt.

Drogensuche

Zubereitungen mit pharmakologischer Wirkung "Antiproliferativ"

  • A
  • Avonex (Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung)
  • Avonex (Lösung zur intramuskulären Verabreichung)
  • Adenostop (Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen)
  • Altevir (Injektionslösung)
  • Alfaferon (Injektionslösung)
  • Arava (Tabletten zum Einnehmen)
  • B
  • Beloderm (Creme zur äußerlichen Anwendung)
  • Beloderm (Salbe zur äußerlichen Anwendung)
  • R
  • Genferon (rektale Zäpfchen)
  • Genferon Light (Spray nasal)
  • D
  • Dilatrend (Tabletten zum Einnehmen)
  • L
  • Leflunomid (Pulversubstanz)
  • Leflunomid (Tabletten zum Einnehmen)
  • F
  • Permixon (Kapsel)
  • R
  • Realdiron (Lyophilisat zur Herstellung der Lösung zur subkutanen Verabreichung)
  • Ronbetal (Lösung zur subkutanen Verabreichung)
  • T
  • Tadenan (Kapsel)
  • Tykveol (Öl zur oralen Verabreichung)
  • Tykveol (rektale Zäpfchen)
  • Tykveol (Kapsel)

Achtung! Die in diesem Medikamentenhandbuch enthaltenen Informationen richten sich an medizinisches Fachpersonal und sind keine Grundlage für die Selbstbehandlung. Beschreibungen von Arzneimitteln dienen der Einarbeitung und sind nicht für die Ernennung der Behandlung ohne ärztliche Beteiligung vorgesehen. Es gibt Kontraindikationen. Patienten brauchen kompetente Beratung!

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antiproliferativ

Die antiproliferative Wirkung zielt darauf ab, die übermäßige Proliferation verschiedener Zellen zu unterdrücken.

Der Wirkungsmechanismus ist unterschiedlich und hängt von dem spezifischen Wirkstoff und der Art der Zellen ab, auf die diese Wirkung gerichtet ist. Insbesondere kann der Mechanismus dieser Wirkung mit der Bereitstellung einer modulierenden Wirkung auf die Synthese bestimmter Onkogene verbunden sein, was zur Normalisierung der neoplastischen Zelltransformation und zur Hemmung des Tumorwachstums führt. Oder der Wirkungsmechanismus kann auf der Hemmung der Fibroblastenproliferation beruhen, stimuliert durch den Hauptfaktor des Fibroblastenwachstums.

Arzneimittel mit antiproliferativer Wirkung werden zur Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen onkologischen Erkrankungen, Prostataadenomen und verschiedenen chronischen Hauterkrankungen (zum Beispiel Psoriasis) eingesetzt.

Antiproliferationsmittel

Die Erfindung betrifft die pharmazeutische Industrie, insbesondere Mittel natürlichen Ursprungs mit antiproliferativer Wirkung. Das Mittel mit antiproliferativer Aktivität ist ein Toxocara-canis-Proteinextrakt, der durch Extraktion eines Helminthen-Homogenisats T. canis Phosphat-Kochsalzpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,2 im Verhältnis 1:10 für 36-48 Stunden bei 4 ° C und Zentrifugation erhalten wird. Das obige Werkzeug hat eine ausgeprägte antiproliferative Aktivität. 1 PS f-ly, 1 tab., 2 ex.

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Medizin und der Veterinärmedizin, insbesondere ein neues Mittel natürlichen Ursprungs, das antiproliferativ wirkt.

Die moderne Medizin verfügt über ein ziemlich umfangreiches Arsenal an Medikamenten für die Chemotherapie von Tumoren. Die meisten chemotherapeutischen Mittel werden durch Gruppen von alkylierenden Antineoplastika, Antimetaboliten, Antitumor-Antibiotika, Antitumorhormonen, Immunmodulatoren und einigen anderen mit einem anderen Wirkmechanismus dargestellt. Die meisten dieser Krebsmedikamente sind sehr toxisch. Daher werden Schema und Dauer der Chemotherapie unter Berücksichtigung der Manifestationen von Nebenwirkungen ausgewählt, die die Wirksamkeit der Behandlung im Allgemeinen beeinflussen.

Natürliche Antitumormittel pflanzlichen Ursprungs sind bekannt (Vinca-Rosealkaloide (Vinblastin, Vincristin); Eibenalgen (Taxane) (Paclitaxel, Docetaxel); )) und bakteriellen Ursprungs (Rubromycin und andere), die auch aufgrund der hohen Toxizität und des engen therapeutischen Wirkungsspektrums (Behandlung einiger Arten von s Tumor, vorzugsweise mit exophytischen Wachstum).

Folglich besteht Bedarf an neuen hochwirksamen Arzneimitteln gegen Krebs natürlichen Ursprungs, die ein breites Wirkungsspektrum haben und weniger toxisch wären.

Helminthen - der gebräuchliche Name für parasitäre Würmer, die in Menschen, anderen Tieren und Pflanzen vorkommen, die Infektionen des Helminthens verursachen.

Helminthen schließen Vertreter von Bandwürmern oder Zestoden, Schlegeln oder Trematoden (beide dieser Gruppen gehören zu Plattwürmern) und Rundwürmern oder Nematoden ein.

Letztere umfassen Toxocars (insbesondere Toxocara canis). T. canis ist ein Nematoden-Parasit im Darm von Fleischfressern wie Hunden; invasive Krankheit, bekannt als Toxokariose.

Während des Parasitismus produzieren Helminthen verschiedene Stoffwechselprodukte. Die sekretorisch ausscheidenden Abfallprodukte von Helminthen sind für den Wirtsorganismus in seinen physiologischen Prozessen unnatürliche Substanzen.

Es ist bekannt, dass Krankheitserreger der Invasionen eine modulierende Wirkung auf den Verlauf vieler Erkrankungen der verschiedensten, einschließlich maligner, Ursachen haben können (zB Vasilev S. et al. (2015). Insbesondere gibt es Berichte, dass eine Infektion mit der Nematode Trichinella spiralis ( Reproduktion von Trichinose) führt zur Unterdrückung des Wachstums maligner Zellen und erhöht das Überleben von Tieren nach Inokulation von B-16-Melanomzellen in vivo (Molinari JA, Ebersole JL, 1977; Pocock D., Meerovitch E., 1982; Kang YL et al., 2013) ) Ebenfalls verfügbar sind Daten zu den Metabolismusprodukten von T. spira mit einer hemmenden Wirkung auf das Wachstum und das Überleben von Tumorzellen in vitro (Vasilev S. et al., 2015; Wang X. L. et al., 2009; Wang X. L. et al., 2013).

Studien zur Beurteilung der Antitumoraktivität von T. canis oder der Stoffwechselprodukte dieser Helminthen wurden bisher nicht durchgeführt.

Ziel der Erfindung ist es, Proteinextrakte aus Geweben von T. canis zu erhalten, ihre antiproliferativen Wirkungen an Modellen von Tumorzellen verschiedener Linien zu bewerten und deren mögliche Verwendung in der Zukunft als wirksames Antitumormittel sicherzustellen.

Der Kern der Erfindung liegt in der Tatsache, dass das Mittel mit antiproliferativer Aktivität ein Proteinextrakt von Helminthen ist, insbesondere ein Extrakt von Toxocara canis. Es sei darauf hingewiesen, dass die Bedingungen für die Gewinnung eines Extrakts aus dem Helminthenhomogenat, einschließlich T. canis, von dem verwendeten biologischen Material abhängen, und die wesentlichen Merkmale zur Gewinnung von Proteinextrakten sind die Extraktion mit Phosphat-Salzpuffer mit einem pH-Wert von 7,2.

Der Extrakt hat eine ausgeprägte antiproliferative und zytostatische Wirkung auf Modelle menschlicher Tumorzellen in vitro. Wie oben erwähnt, wurde Toxocar-Extrakt bisher nicht an Modellen menschlicher Tumorzellen in vitro getestet.

Aufgrund des natürlichen Ursprungs des vorgeschlagenen antiproliferativen Mittels kann bei Vorliegen einer hohen Antitumorwirksamkeit ein breites Wirkungsspektrum weniger toxisch sein.

Beispiele für bestimmte Leistungen

Beispiel 1. Herstellung des Proteinextraktes T. canis.

Als ein Mittel, vermutlich mit antiproliferativer Aktivität, wurde ein Proteinextrakt aus reifem T. canis verwendet, der aus niedermolekularen Verbindungen vorgereinigt wurde.

Mit destilliertem Wasser gründlich gewaschen, dann mit einer physiologischen Lösung, frisch gefrorenen, sexuell reifen Würmern - Toxocara canis wurde einer Scherenmahlung unterzogen und in einem mit Eis gefüllten Porzellanmörser homogenisiert. Während des Homogenisierungsprozesses wurde das resultierende Biomaterial mehrfachem Einfrieren und Auftauen (3-5 mal) unter gleichzeitiger Vermahlung unterzogen, um die Struktur des Rohmaterials vollständig zu zerstören, um eine homogene homogene Masse zu erhalten. Als Extraktionsmittel für Proteine ​​aus dem erhaltenen Homogenisat von T. canis wurde Phosphat-Kochsalzpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,2 verwendet, die gemäß der Rezeptur hergestellt wurde (Natriumchlorid, 8,5 g; disubstituiertes Natriumphosphat, 1,15 g; Monophosphorsäure-Kalium, 0 2 g in 1 l destilliertem Wasser) im Verhältnis 1:10. Die Extraktion wurde unter gekühlten Bedingungen bei + 4 ° C für 48 Stunden unter ständigem Rühren auf einem Magnetrührer durchgeführt. Nach der Extraktionszeit wurde das resultierende Biomaterial bei 15.000 U / min für 20 Minuten in einer gekühlten Optima TLX-Zentrifuge zentrifugiert (Tischzentrifuge, die von einem Mikroprozessor Becman Coulter Herneshal, S.A.) gesteuert wird. Der nach Zentrifugation erhaltene Proteinextrakt aus T. canis wurde durch Dialyse gegen Phosphat-Kochsalzpufferlösung, verdünnt mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:10, von niedermolekularen Proteinen befreit.

Der erhaltene Proteinextrakt wurde bei -20 ° C gelagert. Unter Verwendung der Polyacrylamidgelelektrophorese wurde festgestellt, dass der Proteinextrakt aus T. canis mehr als 20 Proteinfraktionen verschiedener elektrophoretischer Mobilität und Molekulargewicht enthält.

Beispiel 2. Bewertung der Wirkung von T.-canis-Proteinextrakt auf Kulturen von menschlichen Brustkrebszellen (MCF-7) und menschlichen Kolons (Caco-2) in Abhängigkeit von der Konzentration des Extrakts.

Der Zweck dieses Experiments bestand darin, die Wirkung des Proteinextrakts T. canis auf die Proliferation menschlicher Tumorzellen zweier Linien zu untersuchen.

Materialien und Methoden

Zielzellen In dieser Arbeit wurden zwei Epithelzelllinien verwendet: MCF-7 (humanes Brustadenokarzinom) und Caco-2 (humanes Kolonadenokarzinom). Die Zellen außerhalb des Experiments wurden in flüssigem Stickstoff gelagert. Vor Durchführung der Studien wurden die Ampullen mit Zellen aufgetaut und nach Standardverfahren in Kulturflaschen (CORNING, Flask, 25 cm 2, USA) in DMEM GlutaMAX-Wachstumsmedium (Gibco) unter Zusatz von 10% FBS und Antibiotikum / Antimykotikum (Gibco, × 100) kultiviert. hohe Luftfeuchtigkeit2-Inkubator (New Brunswick, Galaxy 170R) bei T = 37 ° C in einer Atmosphäre von 5% CO2.

Der untersuchte Proteinextrakt. Der untersuchte Proteinextrakt T. canis (zur Herstellung siehe Beispiel 1) ist ein Extrakt in phosphatgepufferter Salzlösung und nicht steril. Die Proteinkonzentration in der Stammlösung betrug 10,9 mg / ml. Vor der Forschung wurde die Lösung bei -70 ° C gelagert.

Vor der Operation wurde das Röhrchen mit dem Proteinextrakt bei Raumtemperatur aufgetaut. In einem In-vitro-Experiment wurde der Proteinextrakt bei den folgenden Proteinkonzentrationen getestet: 12,5, 25, 50, 100, 250, 500, 1 und 2 mg / ml. Zur Herstellung von Verdünnungen wurde DMEM GlutaMAX-Wachstumsmedium (DGIBCO) mit 2% FBS und Antibiotikum verwendet.

Vor dem Versuch wurde eine Arbeitslösung mit einer Konzentration von 2 mg / ml hergestellt; nach der Sterilisation durch eine Millipore-Filterdüse (0,22 & mgr;) wurden Verdünnungen des Extraktes von T. canis hergestellt: 1, 500, 250, 100, 50, 25 und 12,5 μg / ml unter Verwendung von Wachstumsmedium DMEM GlutaMAX (DGIBCO) mit 2% FBS und Antibiotikum.

Für das Experiment wurden MCF-7- und Caco-2-Zellen gemäß dem Standardverfahren inkubiert, um eine subkonfluente Monoschicht zu erhalten. In der aktiven Wachstumsphase wurde die Zellmonoschicht mit einer Trypsin / Versaen-Lösung dispergiert, und die resultierenden Zellen wurden in DMEM-GlutaMAX-Wachstumsmedium (Gibco) mit 10% FBS und einem Antibiotikum mit Standardkonzentration resuspendiert. Frisch hergestellte Zellsuspension wurde in Platten mit 24 Vertiefungen (SARSTEDT, Deutschland) mit 35 × 10 3 Zellen pro Vertiefung für MCF-7-Zellen und mit 30 × 10 3 Zellen pro Vertiefung für Caco-2-Zellen ausgesät. Danach wurden die Platten in CO gelegt2-Inkubator für 3 Stunden, bis sich die Zellen ausgebreitet haben. Dann wurde Medium mit nicht anhaftenden Zellen aus den Wells entfernt und Wachstumsmedium wurde mit den Testkonzentrationen der Substanz (in 4 Wiederholungen für jede Testkonzentration) zu den experimentellen Wells gegeben. Als Kontrolle wurden vier Vertiefungen mit Zellen belassen, die in einem vollständigen Wachstumsmedium mit 2% FBS ohne die Testsubstanz kultiviert wurden. Das Endvolumen des Wachstumsmediums in der Kontroll- und Versuchsgruppe betrug 500 μl pro Vertiefung.

Während des Experiments wurde die tägliche lichtoptische Beobachtung der Zellen unter Verwendung eines invertierten Olympus CK 40-Mikroskops (Japan) durchgeführt, wobei das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Änderungen der Zellmorphologie in den experimentellen Vertiefungen im Vergleich zur Kontrolle bewertet wurde. Die proliferative Reaktion von Tumorzellen auf die Wirkung des untersuchten Extrakts von T. canis wurde anhand der Dichte und Lebensfähigkeit der gebildeten Monoschicht nach 96-stündiger Inkubation der Zellen in Gegenwart des untersuchten Extrakts bewertet.

Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde unter Verwendung des Standardzellzählverfahrens in der Goryaev-Kammer bestimmt, wobei die Zellsuspension mit Trypanblau-Lösung vorgefärbt wurde. Zu diesem Zweck wurde die Monoschicht mit einer Trypsin / Verssen-Lösung dispergiert, die Zellen wurden im Wachstumsmedium resuspendiert und die hergestellte Zellsuspension wurde mit 0,4% Trypanblau-Lösung (SIGMA) gefärbt. Danach wurden die Zellen in der Goryaev-Kammer gezählt. Dazu wurden in jeder Vertiefung die Gesamtzahl (Gesamtzellen) und die Anzahl der angefärbten (nicht lebensfähigen) Zellen gezählt.

% lebensfähige Zellen (Ngut) berechnet nach der Formel

wo nt - Gesamtzahl der Zellen in der Bohrung;

Nüber - die Anzahl der gefärbten (nicht lebensfähigen) Zellen in der Vertiefung.

Die Wirkung des untersuchten Extrakts von T. canis auf die proliferative Aktivität der Tumorzellen MCF-7 und Caco-2 wurde nach 96 Stunden bewertet, wobei die Gesamtzahl der Zellen in den experimentellen Vertiefungen relativ zur Kontrolle verglichen wurde.

Während des Experiments zur Bestimmung der Wirkung des untersuchten Extrakts von T. canis in den angegebenen Konzentrationen auf Epithelkulturen von humanen Brusttumorzellen (MCF-7) und menschlichen Kolons (Caco-2) wurden das tägliche Wachstum und die Morphologie wachsender Kolonien von Zellen visuell überwacht. Nach 24 und 48 Stunden in allen experimentellen Vertiefungen mit MCF-7- und Caco-2-Zellen ist die Koloniendichte mit der Kontrolle vergleichbar. Es wurden keine morphologischen Veränderungen gefunden. Detritus fehlte völlig.

Nach 72 Stunden wurde bei MCF-7- und Caco-2-Zellen bei einer Konzentration von 2 mg / ml eine signifikante Wachstumsverzögerung beobachtet. Es wurde festgestellt, dass in den experimentellen Vertiefungen bei 2 mg / ml die Größe der Kolonien geringer war als in der Kontrollgruppe; Auch im Blickfeld hat die Anzahl der mitotischen Zellen deutlich abgenommen und es wurden keine morphologischen Veränderungen festgestellt. In den Vertiefungen von MCF-7- und Caco-2-Zellen bei 1 und 500 μg / ml wurde im Vergleich zur Kontrolle eine leichte Wachstumsverzögerung beobachtet. In den experimentellen Vertiefungen mit einer Konzentration von 12,5, 25, 50 und 250 μg / ml wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe K keine Unterschiede festgestellt.

Nach 96-stündiger Kultivierung in MCF-7- und Caco-2-Zellen bei Konzentrationen von 2, 1 und 500 μg / ml wurden im Gesichtsfeld signifikant weniger proliferierende Kolonien mit einer geringeren Anzahl von Zellen im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe beobachtet. Morphologische Veränderungen wurden bei MCF-7-Zellen nur bei einer maximalen Konzentration von 2 mg / ml beobachtet. In dieser Versuchsgruppe wurden einzelne Kolonien gesehen, in denen Zellen ohne ausgeprägte und ausgeprägte Konturen mit Verlust des charakteristischen Musters beobachtet wurden. Die Anzahl der mitotischen Zellen im Sichtfeld wird reduziert. In diesem Fall fehlte der Detritus in der Umgebung.

Nachdem das Experiment abgeschlossen war, wurden die Zellen nach 96 h trypsinisiert, die resultierende Zellsuspension wurde mit einer 0,4% igen Trypanblaulösung gefärbt und die Anzahl der Zellen wurde in einer Goryaev-Kammer gezählt. Die Ergebnisse der Zellzählung sind in Tabelle 1 dargestellt.

Aus den in Tabelle 1 dargestellten Daten folgt, dass der untersuchte Extrakt von T. canis die Anzahl der lebensfähigen Caco-2-Zellen nach 96-stündiger Inkubation nicht signifikant beeinflusste. Somit betrug bei Konzentrationen von 2, 1 und 500 & mgr; g / ml die Anzahl der lebensfähigen Zellen des menschlichen Kolons 90,0, 88,5 und 88%, was mit der Kontrollgruppe von Zellen vergleichbar ist, wo die Lebensfähigkeit 96% beträgt. Gleichzeitig wurde bei gleichen Konzentrationswerten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Abnahme der Gesamtzahl der Zellen beobachtet. Somit betrug die Gesamtzahl der Caco-2-Zellen in der Kontrollgruppe nach 96-stündiger Kultivierung 116,7 × 10 3 Zellen / Vertiefung, und bei 500 betrug 1 und 2 mg / ml 72,0 × 10 3, 63,3 × 10 3 bzw. 65,9 × 10 3 Zellen / Vertiefung. Bei Extraktkonzentrationen von 12,5 bis 250 & mgr; g / ml ist die Gesamtzahl der Zellen mit der Kontrollgruppe vergleichbar und lag im Bereich von 94,0 × 10 3 bis 106,0 × 10 3 Zellen / Well. Daraus kann geschlossen werden, dass hohe Konzentrationen von T. canis-Extrakt von 500 bis 2 mg / ml die proliferative Aktivität der Caco-2-Tumorzellen hemmen.

Beim Vergleich der erhaltenen Ergebnisse (Tabelle 1) bezüglich der Wirkung von T. canis-Extrakt auf die Kultur von humanen Brust- und Kolontumorzellen kann davon ausgegangen werden, dass MCF-7-Zellen gegenüber der negativen Wirkung der Testsubstanz empfindlicher sind. Aus den Daten in Tabelle 1 folgt somit, dass die Anzahl der lebensfähigen MCF-7-Zellen allmählich von 95,2% mit einer minimalen Dosis von 12,5 auf 79,5% mit einem maximalen Wert von 2 mg / ml im Vergleich zu einem Kontrollwert von 96,8 abnahm % Ein leichter Hemmeffekt des untersuchten Extrakts auf die proliferative Aktivität von MCF-7-Zellen zeigte sich bereits bei einer Konzentration von 50 μg / ml, wobei die Gesamtzahl der Zellen 151,9 × 10 3 Zellen / Well betrug, verglichen mit dem Kontrollwert von 181,3 × 10 3 Zellen / das Loch Bei einem Konzentrationsanstieg von 100 & mgr; g / ml und mehr nahm die Hemmwirkung des Extrakts proportional zur Konzentration zu und erreichte Maximalwerte bei 2 mg / ml, wobei die Gesamtzahl der Zellen im Vergleich zur Kontrolle dreimal abnahm und 60,0 × 10 3 Zellen / Vertiefung betrug.

Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit können wir folgendes abschließen.

1. Der untersuchte Extrakt von T. canis hat eine ausgeprägte antiproliferative Wirkung auf MCF-7-Zellen bei Konzentrationen von 100, 250, 500, 1 und 2 mg / ml, die sich nach 96 h Inkubation manifestieren.

2. Die Wirkung des Extrakts auf MCF-7-Zellen ist dosisabhängig.

3. Die inhibitorische Wirkung des Extraktes von T. canis auf die proliferative Aktivität der Kultur von Caco-2-Zellen manifestiert sich in geringerem Maße und in höheren Konzentrationen von 500, 1 und 2 mg / ml.

4. Die Kultur von MCF-7-Zellen ist empfindlicher gegenüber der antiproliferativen Wirkung des Extraktes von T. canis im Vergleich zu Caco-2-Zellen in einem In-vitro-Modell nach 96-stündiger Kultur.

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2. Molinari, J. A., Ebersole, J.L. Antineoplastische Wirkungen einer Langzeitinfektion mit Trichinella spiralis auf das B-16-Melanom // Int. Arch. Allergie Appl. Immunol. - 1977. - V. 55 (1-4). S. 444-448.

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4. Vasilev S., Ilic N., Gruden-Movsesijan A. et al. Nekrose und Apoptose bei der durch Trichinella spiralis vermittelten Tumorreduzierung // Cent. Eur. J. Immunology. - 2015. - V. 40 (1). - S. 42-53.

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1. Mittel mit antiproliferativer Wirkung, nämlich Toxocara-canis-Proteinextrakt, erhalten durch Extraktion des Helminthenhomogenats T. canis-Phosphat-Kochsalzpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,2 in einem Verhältnis von 1:10 für 36-48 h bei 4 ° C. und Zentrifugation.

2. Werkzeug nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in vitro antiproliferative Aktivität an Modellen menschlicher Tumorzellen aufweist.

Antiproliferative Wirkung ist

Einige Funktionen liegen der antiproliferativen Wirkung von Interferonen zugrunde. Die meisten Komponenten der antiinfektiösen Aktivität von Interferon spielen eine Rolle bei ihrer Antitumorwirkung.

Die erwähnte Zunahme der Synthese von MX-Proteinen, bei denen es sich um mRNA-Transkriptionsinhibitoren handelt, sind Enzyme des 2'-5'-Oligoadenylat-Synthetase-Systems, die die für die Synthese zellulärer Proteine ​​notwendige Translation hemmen, die Ablösung der intrazellulären Speicher von Tryptophan, was zu einer Proteinsynthese in der Zelle führt, von großer Bedeutung für einschließlich Antitumorwirkung, Interferonwirkung.

Die Signifikanz von Änderungen des 2'-5'-Synthetase-Spiegels für die antiproliferative Wirkung von IFN-a wird durch klinische Beobachtungen bestätigt: Es zeigt sich eine Korrelation zwischen dem Anstieg des Enzymspiegels und der Wirksamkeit der Therapie bei Patienten mit Darmkarzinoiden und Lymphomen.

Ein nicht weniger bedeutender Faktor für die antiproliferative Wirkung von Interferon ist ein anderer Mechanismus. Das durch Bindung von Interferon an den Interferonrezeptor an den Zellkern übertragene Signal verringert die Expression von Protoonkogenen, insbesondere von c-tus und c-fos, die an der Regulation des Zellwachstums beteiligt sind.

Die Unterdrückung der Aktivität dieser Protoonkogene führt zur Blockade des Zellzyklus und zur Akkumulation von Zellen in der G0-Phase mit dem Ergebnis, dass die Proliferation sich verlangsamt oder sogar stoppt, da die meisten Zellen Apoptose durchmachen. Dieser Vorgang ist reversibel, und einige Zeit nach der Entfernung von Interferon kann sich die Zellproliferation mit der gleichen Geschwindigkeit erholen, während die Expression von Onkogenen, die in Gegenwart von Interferon nach ihrer Entfernung aus dem Körper unterdrückt werden, sich ebenfalls auf demselben Niveau erholen kann.

In ähnlicher Weise verursacht die Wirkung von Interferonen in den meisten Fällen keine irreversiblen Prozesse in Zellen, deren Genotyp unter dem Einfluss der Integration des Virusgenoms in die DNA der Zelle verändert wird. Eine längere Verwendung von Interferon in diesen Fällen kann den normalen Zellphänotyp wiederherstellen, aber ein Abbruch der Wirkung von Interferon führt erneut zur Entwicklung eines Tumors.

Die Inhibierung der Angiogenese, des Gefäßwachstums und des Neoplasmas, die eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum und bei der Metastasierung spielen, ist wichtig für die antiproliferative, insbesondere die Antitumorwirkung von Interferonen. Zahlreiche Studien zum Mechanismus der therapeutischen Wirkung von IFN-a bei der Hämangiomatose haben gezeigt, dass Interferone die Proliferation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen hemmen, Fibroblastenwachstumsfaktor und Angiogenin (vaskulärer Wachstumsfaktor und Neoplasma) hemmen, die Kollagenproduktion verringern.

Es wurde gezeigt, dass IL-12 mit ausgeprägter anti-angiogener Wirkung die Bildung von IFN-y und seines Effektorproteins p10 verstärkt.

An Zellkulturen gesunder Spender und Patienten mit akuter Leukämie konnte gezeigt werden, dass IFN-a die Aktivität der Telomerase signifikant hemmt, wobei das Enzym die Länge der für die Zellteilung erforderlichen Telomere reguliert. Es gibt wiederholt bestätigte Belege dafür, dass IFN-y die Expression des FAS-Antigens und der Caspase 3 erhöht und dadurch Apoptose in Vorläufern im Knochenmark (CD34 +) induziert.

Es gibt Hinweise darauf, dass IFN-a in ähnlicher Weise wirkt, und die Wirkung seiner apoptotischen Wirkung wird durch die dadurch verursachte Fragmentierung des anti-apoptotischen Bax-Moleküls verstärkt. IFN-a verstärkt auch die Freisetzung des Tumor-Nekrose-Faktors in das Blut, der auf den Abbau von Tumorzellen abzielt.

Aus den bis heute verfügbaren Daten ist es offensichtlich, dass Interferone eine antiproliferative Wirkung, einschließlich einer Antitumorwirkung, aufweisen, die auf verschiedene, häufig miteinander verbundene Weisen umgesetzt wird. Bei der Antitumorwirkung von Interferonen sind sowohl die beschriebenen Methoden der direkten Wirkung auf den Tumor als auch die indirekten Antitumormechanismen, die mit einer Aktivitätssteigerung von Makrophagen, einer Aktivierung von T-Zellen, natürlichen Killern und einer Erhöhung der Antikörperproduktion verbunden sind, wichtig.

Antiproliferative Wirkung ist

Institut für Epidemiologie und Mikrobiologie. N.F. Gamalei RAMS, Moskau

Antiproliferative Wirkung

Der AP-Effekt ist sehr empfindlich gegen den AP-Effekt von Tumorzellen, gekennzeichnet durch kontinuierliches unkontrolliertes Wachstum, sodass Hoffnung auf die Antitumoraktivität von IFN gegeben wurde. Viele Hunderte von Forschern beschäftigten sich mit der Erforschung dieses Problems und kombinierten häufig diese beiden Konzepte, was klinisch falsch ist.

Bei der Anwendung von IFN in hohen Dosen (> 1 Mio. IE) äußert sich der AP-Effekt hauptsächlich in Zytopenie. Die Zellen des hämatopoetischen Systems sind gegenüber IFN sehr empfindlich. Dies hemmt sowohl das Wachstum als auch die Besiedlungsfähigkeit im Knochenmark und in der Milz. Die Reproduktion von mitogenstimulierten Lymphozyten wird ebenfalls unterdrückt. In der Regel ist die lymphoide Reihe empfindlicher gegenüber IFN als myeloisch. Die am wenigsten anfällige Wirkung der Interferon-Erythropoese.

Zur gleichen Zeit verursachte IFN in hohen Tagesdosen (3-15 Millionen IE) eine Zytoreduktion (Abnahme der Anzahl zirkulierender Tumorleukozyten) im Durchschnitt von 97,4 × 10 9 auf 4,2 × 10 9 / l mit einer Abnahme der Milzgröße [28] bei Patienten chronische myeloische Leukämie. Die Wirkung hing von den verabreichten Dosen des Arzneimittels ab (dh aufgrund der AP-Wirkung), es waren jedoch zusätzliche Maßnahmen erforderlich, um die Antitumorwirkung und -heilung zu erreichen, einschließlich der Knochenmarkstransplantation.

AP-Effekt ist reversibel. Nach Beendigung der IFN-Einführung wird die Hämatopoese vollständig wiederhergestellt. Das Wachstum von Tumorzellen wird ebenfalls fortgesetzt. Um den AP-Effekt im Körper aufrechtzuerhalten, müssen ständig IFN-Dosen eingeführt werden.

Der AP-Effekt ist definitiv mit der Aktivierung der 2 ', 5'-Oligo (A) -Synthetase verbunden, da in verschiedenen Kulturen ein Parallelismus zwischen dem Gehalt an 2', 5'-Oligoadenylaten im Zytoplasma und dem Grad der Unterdrückung der Proliferation besteht. Diese Beziehung ist noch nicht klar. Zweifellos scheinen die molekularen Mechanismen der Entwicklung von AB- und AP-Zuständen in den nachfolgenden Stufen unterschiedlich zu sein. Zum Beispiel hemmt Choleratoxin, das den physikochemischen Zustand der Cytoplasmamembran und den Gehalt an cAMP verändert, die Entwicklung des AV-Zustands, nicht jedoch den AP-Effekt [29]. Eine ähnliche Wirkung hat in bestimmten Konzentrationen Oubain, Puromycin und Cycloheximid.

Zellen des hautmuskulären, mesenchymalen und epithelialen Gewebes im Körper sind normalerweise gegen die AP-Wirkung von IFN resistent. Das empfindlichste Modell zur Messung des AP-Effekts wird als transformierte Daudi-Linie-B-Lymphozyten betrachtet, die aus Patienten mit Burkitt-Lymphom isoliert wurden. In einer retrospektiven Analyse können wir daraus schließen, dass aufgrund des antiproliferativen Potentials IFN-α das aktivste ist. Es ist oft 10–20 mal effektiver als IFN-α. Die Aktivität von IFN- und IFN- variiert je nach Zelltyp, aber häufiger hat IFN- Vorteile für die Hautmuskelgewebezellen. In Bezug auf das antiproliferative Potenzial ist die folgende Zeile von IFN gültig: IFN → IFN → IFN. Es ist zu beachten, dass der AP-Effekt allen IFN innewohnt und sich in hohen Dosen immer klinisch manifestiert. Da das klinische Syndrom in der Regel eine reversible Zytopenie ist, empfiehlt es sich, IFN in Tagesdosen von> 1 Mio. IE mit hämatopoetischen Aktivatoren, beispielsweise mit Leukinferon, zu verwenden.

Der AP-Effekt manifestiert sich nur in der Interaktion von IFN mit spezifischen Rezeptoren, gefolgt von einer tiefen Verletzung der Synthese von Makromolekülen. Zellmutanten, die ihren Rezeptor verloren haben, werden resistent gegen antivirale und antiproliferative Wirkungen. Es ist auch zu bedenken, dass der antiproliferative Effekt bei niedrigen Dosen zytostatisch ist: Nach der Entfernung von IFN wird das Zellwachstum vollständig wiederhergestellt, obwohl dies Zeit benötigt - mindestens 24 Stunden [30, 31].

Eine Überprüfung zahlreicher Beobachtungen [32] führte zu dem Schluss, dass die antiproliferative Wirkung von IFN in der vorbereitenden Lückenphase besonders ausgeprägt ist (Phase G0, G1, G2), Zellen, in denen diese Periode kurz ist, und die DNA-Synthese (S-Periode) intensiv ist oder sich in der Phase der Mitose (M-Phase) befindet, sind weniger empfindlich.

Es ist bekannt, dass im Zytoplasma ein gewisser Grundgehalt an 2 ', 5'-Oligoadenylat vorhanden ist, der für die Proliferation notwendig ist. Mit der Einführung von IFN in den meisten Geweben kann sich jedoch deren Spiegel um das 10-15-fache erhöhen. So steigt bei Mäusen, die IFN- / erhalten haben, der Gehalt an 2 ', 5'-Oligoadenylaten in Milz, Lunge, Leber und in geringerem Maße in der Thymusdrüse und im Gehirn innerhalb von 2 bis 5 Stunden zu steigen [33]. In diesem Fall treten zum Beispiel neue Proteine ​​mit Molekularmassen von 15, 16, 20, 53, 79, 87 und 105 kDa im Cytoplasma von Daudi auf, und der Spiegel von nur einem Protein nimmt ab - 23 kDa. In den mutierten Zellen, die gegen die AP-Wirkung derselben Linie resistent sind, wird nur ein Protein, 15 kDa, eindeutig nicht induziert. Der Gehalt an anderen Proteinen wird deutlich reduziert, sie werden jedoch immer noch nachgewiesen. Gleichzeitig wurde die Expression des zellulären c-myc-Proto-Onkogens durch IFN unterdrückt [34].

Bis heute ist bekannt, dass es im menschlichen Genom etwa 40 zelluläre Proto-Onkogene gibt, die nur in embryonalen Zellen exprimiert werden, in reifen jedoch wenig aktiv sind. Laut veröffentlichten Daten sammelt beispielsweise der spornartige Frosch im Reifungsprozess des Eies in jedem von ihnen bis zu 8 Millionen Kopien des c-myc-Gens. Im Stadium des reifen Laichs bleibt der Spiegel ebenfalls sehr hoch - 5 Millionen Kopien, aber nach der Befruchtung werden sie während der Teilung verteilt und jede Kaulquappenzelle enthält bereits nur 20-50 Kopien von c-myc, d.h. ungefähr wie eine Person.

Im menschlichen Genom wird c-myc in reifen Zellen wenig exprimiert. Bei der Embryogenese sowie bei chirurgischen Eingriffen treten jedoch Reparatur- und Regenerationsprozesse einer anderen Genese, c-myc und anderen Wachstumsonkogenen c-ras und c-abl auf. Diese Protoonkogene sind für den Beginn der Proliferation absolut notwendig. Die Aktivierung von Proto-Onkogenen des Wachstums stimuliert den Übergang von Phase G in Zellen0/ G1 auf nachfolgende Stufen des Zellzyklus - S, G2 und Mitose (M). Das Gewebewachstum wird jedoch genetisch bestimmt und unter Beteiligung von Wachstumsfaktoren, Kontakthemmung und Apoptosefaktoren streng kontrolliert [22]. Der Hauptregulator der Expression von Wachstumsprotoonkogenen ist das p53-Protein, dessen Gen im Säugetiergenom weit verbreitet ist.

In Zellen des hämatopoetischen Systems führt die Expression des p53-Gens zu einem physiologischen Phänomen - programmierter Tod - Apoptose. Verhindert dieses Protein-bcl-2-Gen. Eine Erhöhung der Expression von Proto-Onkogenen im Wachstum schafft somit Bedingungen für unkontrolliertes Wachstum und Malignität (insbesondere bei Punktmutationen, die das Protoonkogen in ein Onkogen umwandeln oder wenn es in das virale Genom eingebaut wird und durch einen viralen Enhancer beeinflusst wird). Die Abnahme ihrer Expression unter der Wirkung von IFN oder p53 (auch Rb-Protein ist beteiligt, was hier nicht berücksichtigt wird) hemmt Wachstum und Proliferation. Natürlich sind diese Prozesse nicht darauf beschränkt, sondern sind viel komplizierter.

Bei der Tumortransformation sollten c-myc und andere Wachstumsonkogene aktiviert werden. Interessanterweise ist zur Aufrechterhaltung des transformierten Phänotyps eine konstante Expression von Onkogenen und das daraus folgende Vorhandensein von Onkoproteinen im Zytoplasma erforderlich. Die Einführung von Onkoproteinen in eine normale Zelle führt zum Auftreten phänotypischer Transformationszeichen, die mit dem Abbau der Onkoproteine ​​beginnen zu verschwinden. Die Einführung von Antikörpern gegen Onkoproteine ​​in das Zytoplasma transformierter Zellen führt auch zu einer vorübergehenden Wiederherstellung phänotypisch normaler Zellen. Eine transformierte Zelle, die ihre spezifischen Funktionen verloren hat (Differenzierung) und durch unkontrolliertes Wachstum gekennzeichnet ist, während sie die Expression von Wachstumsonkogenen unter dem Einfluss von IFN unterdrückt, kann auf die phänotypische Norm zurückgeführt werden. Es ist äußerst wichtig, jeden Arzt zu kennen.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, zelluläre Protoonkogene zu aktivieren - Punktmutationen, genomische Amplifikation, Anhäufung von Transkripten oder schließlich Gentranslokation, die für chronische myeloische Leukämie (c-abl 9:22-Gen) oder Burkitt-Lymphom (c-myc-Gen 8:14) beschrieben sind [35].. Das translozierte Gen ist vom neuen Promotor betroffen und kann aktiviert werden. Onkogene Viren, die diese Onkogene tragen (in der Regel mit geringfügigen Veränderungen) und in das Genom integrieren können, können eine wichtige Rolle spielen. Es besteht jedoch kein Zweifel, dass Punktmutationen im p53-Gen, die in mindestens 50% der für USA und England charakteristischen Tumorzellen gefunden werden, am wahrscheinlichsten für humane Tumoren sind [36]. Es wird angenommen, dass die Mutation des p53-Gens, die die Kontrolle über die Aktivität von Wachstumsonkogenen verringert, nur Bedingungen für das Tumorwachstum schafft. Ihre klinischen Manifestationen sollten in einem Zeitraum von bis zu 30 Jahren erwartet werden, wenn andere Signale eingeschaltet werden oder die Mechanismen der Antitumorimmunität schwächer werden.

Die Fähigkeit von IFN, Antitumorprozesse zu verhindern, ist nicht zu leugnen, schon allein durch die Auswirkung auf die Expression von Wachstumsonkogenen. Aber sie werden überhaupt nicht studiert.

Am Beispiel des c-myc-Gens in Daudi-Zellen zum ersten Mal 1984 wurde gezeigt, dass IFN-Typ I als negativer Regulator der Expression von Wachstumsonkogenen angesehen werden kann, was den AP-Effekt in normalen Geweben zumindest teilweise erklärt [37]. Später wurde dieser Effekt auch mit einem anderen c-Ha-ras-Wachstums-Onkogen beobachtet. Der Effekt wird häufiger auf der Ebene der Onkogen-Translation (Proteinebene) realisiert. Mit dem c-myc-Beispiel wurde gezeigt, dass das p62-kDa-DNA-Bindungsprotein, bei dem es sich um ein Produkt von c-myc handelt, für die Ligation von Okazaki-DNA-Fragmenten in eine einzelne Helix benötigt wird. Ihre Unterdrückung mit der Einführung von IFN verhindert die Synthese neuer DNA, gefolgt von einer Proliferationshemmung.

Es gibt jedoch andere Beispiele für die Replikationshemmung ohne einen ausgeprägten Effekt auf die Expression von Proto-Onkogenen des Wachstums (Zellen der Monozytenreihe I-937, HL-60, Freys Erythroleukämie, Balb c / 3T3). Das System der 2 ', 5'-Oligo (A) -Synthetase-RNase L kann bei diesem Prozess eine wichtige Rolle spielen und den schnellen Abbau der für die Proliferation erforderlichen, neu synthetisierten mRNA sicherstellen [38].

Immunmodulatorische Wirkungen

Seit fast einem ganzen Jahrzehnt werden IFN-Präparate als antivirale Wirkstoffe verwendet, die die Zelle vor einer Virusinfektion ohne Beteiligung von Immuneffektoren schützen können. Obwohl bereits damals eine Reihe klinischer Beobachtungen stattfanden, z. B. die Stimulierung reparativer Prozesse in Wunden, einschließlich hochinfizierter [39, 40], und ausgedehnter Verbrennungen [41], passte nicht in das allgemeine Schema und erforderte ein neues Denken [2].

Großes Interesse fand eine Studie im Primate Center in Holland, die zeigte, dass Affen, die mit einem sehr anfälligen Vaccinia-Virus-Stamm oder dessen Mutante, die gegen IFN resistent sind, infiziert sind, was im Körper praktisch nicht erreichbar ist (> 10 Tausend IE) Bei der Behandlung von IFN gab es keine signifikanten Unterschiede in der klinischen Dynamik und der Intensität der entwickelten Immunität. In beiden Fällen verhinderte das IFN einen Virusschaden. Dies zeigte die vorherrschende Rolle von durch IFN aktivierten Immuneffektoren bei den Prozessen der Eliminierung des Virus und der anschließenden klinischen Erholung an.

Aus heutiger Sicht kann argumentiert werden, dass die Aktivierung nichtspezifischer zellulärer Immunreaktionen und die Regulierung von Effektoren in der Immunreaktion anscheinend die Hauptfunktion von IFN im Körper ist [4]. Bei der Interaktion mit dem Erreger werden IFNs von Makrophagen und Lymphozyten produziert, es kommt zu einer Entzündungsreaktion, die zur Zerstörung des Erregers im Fokus mit minimaler Schädigung normaler Gewebe führt. Es ist bekannt, dass die normale Gesundheit hauptsächlich durch unspezifische zelluläre Immunitätsreaktionen unterstützt wird, die von der bekannten Triade von Immuneffektoren ausgeführt werden: Makrophagen, T-Helfer-Lymphozyten und neutrophilen Phagozyten. Der Makrophagen wird in diesem Fall als eine universelle Antigen-präsentierende Zelle (APC) betrachtet, die das verarbeitete Antigen zusammen mit aktivierenden Cytokinen dem T-Lymphozyt präsentiert. Die Rolle der AIC übernehmen auch dendritische Zellen und Langerhans-Zellen (Haut). Aber das Wesen des Phänomens ändert sich nicht. Die AIC erlegt ein prozessiertes Antigen im Komplex mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse 2 (virale und Tumorantigene im Komplex mit MHC-Klasse 1) auf, das vom T-Zell-Rezeptor (TCR) von SD3 + -Lymphozyten erkannt werden muss. Es ist bekannt, dass die Immunogenität des verarbeiteten Antigens um etwa das 10.000-fache ansteigt und 100 Komplexe des Klasse 2-Antigens + MHC mit 18.000 TCR interagieren können [42]. Dies kennzeichnet die Wirksamkeit der Immunerkennung.

Die Rolle eines Antigens kann von jedem Erreger übernommen werden, der zuerst durch Peroxid-Abtötungsreaktionen abgetötet und dann internalisiert wird. Nachfolgende unspezifische Antwortreaktionen sind in Abb. 1 dargestellt. 1. Unter der Wirkung des Antigens muss der Makrophagen aktiviert werden, um autokrines INF-a und IL-6 zu produzieren. MHC-Klasse-2-Antigene werden auf den Makrophagen nicht konstant exprimiert und ihr Auftreten wird durch IFN-α und IL-4 stimuliert. Der Prozess wird durch den transformierenden Wachstumsfaktor TGF-α unterdrückt, der auch von Makrophagen produziert werden kann. Die Quelle von IFN-immer sind aktivierte T-Lymphozyten.

Der direkte Kontakt der Makrophagen und des T-Helfer-Lymphozyten, der durch die Strukturen des Klasse-2-Antigens + MHC und TCR erfolgt, wird auch durch die Transmembranglycoproteine ​​ICAM ergänzt. Dies führt zu einer Einschränkung der Immunantwort, reicht aber nicht aus, um T-Lymphozyten zu aktivieren. Ein zweites Signal wird in Form eines Komplexes von Zytokinen benötigt, die von aktivierten Makrophagen produziert werden: Dies sind in erster Linie IFN-a sowie IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α, die mit dem entsprechenden Rezeptor auf der T-Helferzelle interagieren.

Aktivierte T-Helfer-Lymphozyten, die Makrophagen unterstützen, setzen Zytokine wie IFN- (die die Expression von MHC-Klasse 2 stimulieren) und IL-4 (aktiviert die MHC-Gene der Klasse 1), MIF und LIF frei, die Makrophagen in der Entzündungsquelle und Kolonie-stimulierend halten Faktoren (CSF) - M-CSF und GM-CSF. Aufgrund der gegenseitig ausbalancierten Wirkung von aktivierten Makrophagen und T-Helfer-Lymphozyten wird ihr Aktivierungszustand aufrechterhalten und eine Verstärkung der Immunantwort wird durch Beschleunigung der Differenzierung von Makrophagen von frühen Monozyten / Makrophagen-Vorläufern erreicht.

Aktivierungssignale von Makrophagen (IFN-, IL-1, TNF-α, IL-8, G-CSF und GM-CSF) und T-Helfer-Lymphozyten (IFN-, IL-3) werden von neutrophilen Phagozyten wahrgenommen und tragen zu ihrer Differenzierung bei und stimulieren die Phagozytose Funktion. Dies erhöht alle Parameter der Phagozytose - die Anzahl der reifen segmentierten Neutrophilen, die Erzeugung von Peroxiden, den Phagozytose-Index und die Anzahl sowie vor allem die Vollendung der Phagozytose. Wir können sagen, dass dieser Kreis sich schließt.

Das negative Hauptsignal für das gesamte System ist IL-10, das sowohl von Makrophagen als auch von T-Lymphozyten produziert werden kann. Die hauptsächliche regulatorische Rolle in diesem Prozess gehört jedoch offensichtlich zu den T-Lymphozyten. Spezifische Antikörper können an diesen Reaktionen nicht teilnehmen.

Der gesamte Satz zellulärer Antigeneliminierungsreaktionen, an denen Makrophagen (oder andere APCs), T-Lymphozyten und neutrophile Phagozyten beteiligt sind, bei denen keine Proliferation und Differenzierung der T-Lymphozyten erforderlich ist, kann als erste Phase der Immunantwort angesehen werden. Es ist eng verwandt mit der folgenden - der zweiten Phase, die auf der Ebene proliferierender T-Lymphozyten beginnt und die Hauptrichtung der nachfolgenden Reaktionen des Organismus auf den Erreger bestimmt, wenn zelluläre (oder insbesondere HRT) oder humorale Wege der Immunogenese beginnen, sich einzuschalten.

Die erste Phase der Immunantwort funktioniert ständig und ist offensichtlich die Hauptreaktion des Körpers mit geringen Krankheitserregern. Sie leuchtet sofort nach dem Erkennen des Antigens auf. Ihre Teilnehmer sind Immuneffektoren, die sich in diesem Moment unterscheiden, aber andererseits schafft sie die Basis für nachfolgende Immunreaktionen. Die Schutzfunktion der Reaktionen der ersten Phase der Immunreaktion ist extrem hoch und scheint vom Arzt unterschätzt zu werden.

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A.N. Moses, Ph.D. nass Sciences, LLC "BIOTECH-FARM", St. Petersburg

P.I. Baryshnikov, Dr. wet. Wissenschaften, Professor, Altai AGAU, Barnaul

Zur Familie der Cytokine gehören Interferone (im Folgenden als IFN bezeichnet), Interleukine, Chemokine, Wachstums- und Kolonie-stimulierende Faktoren, die Polypeptidmoleküle des Immunsystems signalisieren. Sie verfügen über ein breites Spektrum an biologischer Aktivität und bestimmen nicht nur ein ausreichendes Maß an Immunantwort, sondern regulieren auch die Interaktion der wichtigsten integrativen Systeme des Körpers - des Nervensystems, des Immunsystems und des Hormonsystems.

Die Struktur und der Wirkungsmechanismus der meisten Zytokine sind sehr gut charakterisiert. Aufgrund der Verwendung von Methoden der Gentechnik und der modernen Biotechnologie werden derzeit viele Cytokine in Form rekombinanter Präparate hergestellt, die mit endogenen Molekülen identisch sind, und zwar in einer Menge, die für ihre klinische Verwendung ausreichend ist.

Viele Mikroorganismen - Bakterien, Hefen, Viren - werden als Empfänger fremden genetischen Materials verwendet, um rekombinante Stämme zu gewinnen - Hersteller biotechnologischer Produkte. So erhält man rekombinante E. coli-Stämme, die Interferone, Insulin, Wachstumshormone und eine Vielzahl von Antigenen produzieren; B. subtilis-Stämme, die Interferon produzieren; Hefe produzierende Interleukine usw.

Die Verwendung rekombinanter Cytokine, die eine adäquate und zielgerichtete medizinische Korrektur von Immundysfunktionen ermöglichen, erhöht die Wirksamkeit der Immuntherapie und Behandlung im Allgemeinen. In den Körper eingebrachte Zytokine gleichen den Mangel an endogenen Regulationsmolekülen aus und reproduzieren ihre Wirkungen vollständig. Dies ist besonders wichtig bei Bedingungen einer schweren oder chronischen Pathologie, wenn der Einsatz herkömmlicher Immunmodulatoren oder Induktoren der Zytokinsynthese aufgrund der Abnahme der kompensatorischen Fähigkeiten des Immunsystems unbrauchbar ist. Gegenwärtig ist die Therapie mit rekombinanten Cytokinen einer der vielversprechendsten und sich immer weiter ausbreitenden Bereiche der Immunopharmakologie.

So haben antivirale und antiproliferative Wirkungen Interferone des ersten Typs (nachstehend - IFN-α, IFN-β). Ein besonderer Platz angesichts moderner Vorstellungen über die molekularen Mechanismen der Immunantworten ist Interferon gamma (nachstehend - IFN-γ) - das regulatorische Cytokin der Immunantwort.

Auf der Basis von rekombinanten Interferonen haben verschiedene Unternehmen Medikamente für Tiere und Menschen entwickelt, die zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionskrankheiten, vor allem der viralen Ätiologie, eingesetzt werden.

Rekombinantes IFN im Körper von Tieren und Menschen bei der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen verschiedener Genese sorgt für eine adäquate und zielgerichtete medizinische Korrektur von Immunfunktionsstörungen, die den Mangel endogener regulatorischer Moleküle wieder auffüllt und ihre Wirkungen vollständig reproduzieren. Hohe immunokorrektive Effizienz, Vorhersagbarkeit und Selektivität ihrer Wirkung beruhen auf dem Vorhandensein spezifischer Rezeptoren auf den Zellen und dem Vorhandensein natürlicher Mechanismen für deren Eliminierung. Pharmazeutische Präparate auf der Basis von rekombinantem IFN sind wirksame Erreger der pathogenetischen immunorientierten Therapie und haben sowohl einen direkten Effekt als auch verschiedene induktive Wirkungen. Gegenwärtig werden sie häufig zur Behandlung von infektiösen, onkologischen und einigen anderen Tierseuchen eingesetzt.

Interferon-Klassifizierung

Interferone (IFN, IFN) ist der gebräuchliche Name, unter dem derzeit eine Reihe von biologisch aktiven Proteinen oder Glycoproteinen mit ähnlichen Eigenschaften vereint sind, die von den Körperzellen während einer Schutzreaktion als Reaktion auf das Eindringen von Fremdstoffen synthetisiert werden - eine Virusinfektion oder eine antigene Wirkung. Dank Interferonen werden Zellen immun gegen das Virus.

Interferone sind eine multigenische Familie induzierbarer Cytokine mit verschiedenen Funktionen, einschließlich antiviraler, antiproliferativer, antitumoraler und immunomodulierender Funktionen.

Gegenwärtig sind mehr als 20 IFNs bekannt, die sich in Struktur, biologischen Eigenschaften und dem vorherrschenden Wirkmechanismus unterscheiden. IFN ist in drei Typen unterteilt:

• Typ I, bekannt als virales Interferon, umfasst IFN-α (Leukozyten, synthetisiert durch aktivierte Monozyten und B-Lymphozyten), IFN-β (Fibroblasten, synthetisiert durch Fibroblasten, Epithelzellen und Makrophagen) und andere IFNs. Der erste Typ (IFN-α, IFN-β) ist hauptsächlich durch antivirale und antiproliferative Wirkungen und in geringerem Maße durch immunmodulatorische Wirkungen gekennzeichnet. Sie werden direkt nach einem Treffen mit dem Erreger produziert - sie werden im Prozess der Virusinfektion induziert, ihre Wirkung ist darauf gerichtet, den Erreger zu lokalisieren und seine Ausbreitung im Körper zu verhindern. IFN-α- und -β-Induktoren sind Viren, RNA (insbesondere doppelsträngig), Lipopolysaccharide (LPS), Bestandteile bestimmter Bakterien. Die stärksten Interferon-Induktoren sind unter den Viren die genomische RNA. DNA-Viren sind schwache Induktoren (mit Ausnahme von Pockenviren).

• Typ II, bekannt als Immunsystem, umfasst IFN-γ (synthetisiert durch aktivierte T-Lymphozyten und NK-Zellen). Die Hauptwirkung von Interferonen des zweiten Typs (IFN-γ) ist die Teilnahme an Immunreaktionen. Es beginnt in den nachfolgenden Stadien des Infektionsprozesses durch bereits sensibilisierte T-Lymphozyten gebildet zu werden und nimmt aktiv an der Kaskade einer spezifischen Immunantwort teil. Interferonogene Substanzen, Antigene, T-Mitogene und einige Cytokine sind in der Lage, die IFN-γ-Produktion zu induzieren. Die Zielzellen für IFN-γ sind Makrophagen, Neutrophile, natürliche Killerzellen, zytotoxische T-Lymphozyten, die auf ihrer Oberfläche Rezeptoren für IFN-γ aufweisen. Die Produktion von IFN-γ steht unter der Kontrolle von Cytokinen. IL-12 und IL-18 verstärken seine Expression, und IL-2 trägt zur Funktion von CD4 + -Lymphozyten bei und aktiviert die Produktion von IFN-γ. Die Hintergrundmenge an IFN-γ ist im Körper immer vorhanden, auch wenn keine Infektion vorliegt: Zum Beispiel zeigt die Analyse des Interferonstatus bei gesunden Menschen und Tieren immer eine definierbare Menge an IFN im Blut, wenn es stimuliert oder infiziert ist, steigt es um ein Vielfaches. Während der Herpesinfektion und in den Endstadien des Tumorprozesses neigt die Menge an IFN-γ jedoch zu Null, da Herpesvirus und Krebszellen Proteine ​​produzieren, die die Synthese von IFN-γ blockieren. Daher sind die Interferoninduktoren bei Herpesvirusinfektion und Krebs bedeutungslos. Sie müssen von außen in den Körper eingeführt werden.

• Typ III wurde später bei Typ I und Typ II entdeckt. Informationen darüber deuten auf die Bedeutung von IFN Typ III bei einigen Arten von Virusinfektionen hin.

Virusinterferone (IFN-α / β) werden während der Virusinfektion induziert, und die Synthese von Typ II-Interferonen (IFN-γ) wird durch mitogene oder antigene Stimuli induziert. Die meisten Arten von virusinfizierten Zellen können IFN-α / β in Zellkultur synthetisieren. Im Gegensatz dazu wird IFN-γ nur von einigen Zellen des Immunsystems synthetisiert, darunter natürliche Killerzellen (NK-Zellen), CD4-T-Zellen und zytotoxische CDS-Suppressorzellen.

Antivirale Wirkung von Interferon

Interferone wirken nicht direkt auf das Virus ein. Unter ihrem Einfluss wird die Zelle resistent gegen Infektionen. Interferone sind die erste Verteidigungslinie gegen eine Virusinfektion, da sie unmittelbar nach dem Kontakt mit dem Virus produziert werden. Gleichzeitig ist der Schweregrad der Antwort direkt proportional zur Infektionsdosis.

Einige Viren können die antivirale Wirkung von IFN blockieren. Zum Beispiel produzieren Adenoviren spezifische RNA, die die Aktivierung der Proteinkinase verhindert.

Die Bindung von IFN an den Rezeptor induziert drei gleichzeitig ablaufende Prozesse in der Zelle, die enden:

• Aktivierung latenter Endoribonuklease, was zur Zerstörung viraler RNA führt;

• Unterdrückung der Synthese von viraler Boten-RNA;

• Unterdrückung der viralen Hüllproteinsynthese.

Diese Mechanismen setzen den antiviralen Effekt ganzheitlich um und führen zur Unterdrückung der Virusreplikation.

Immunmodulatorische Wirkungen von Interferon

IFNs haben nicht nur antivirale, sondern auch immunmodulatorische Wirkungen aufgrund der Wirkung auf die Expression der Rezeptoren des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC). IFN erhöht die Expression von MHC-Molekülen der 1. Klasse auf allen Arten von Zellen, wodurch die Erkennung infizierter Zellen durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) verbessert wird. Darüber hinaus verstärkt IFN-γ die Expression von MHC-Klasse-2-Molekülen auf antigenpräsentierenden Zellen, was zu einer verbesserten Präsentation viraler Antigene gegenüber CD4 + -Lymphozyten führt und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) aktiviert werden. IFNs stimulieren auch die Phagozytose.

Die Regulation der Immunantwort durch Cytokine einschließlich Interferone erfolgt nach dem Relay-Prinzip, die Wirkung von Cytokinen auf die Zelle bewirkt die Bildung anderer Cytokine (Cytokinkaskade).

Antiproliferative Wirkung von Interferon

Die antiproliferative Wirkung von IFN wird durch folgende Mechanismen erklärt:

• Aktivierung von zytotoxischen Zellen;

• erhöhte Expression tumorassoziierter Antigene;

• Modulation der Antikörperproduktion;

• Hemmung der Wirkung von Tumorwachstumsfaktoren;

• Hemmung der Synthese von RNA und Tumorzellproteinen;

• Verlangsamung des Zellzyklus mit Übergang zur Ruhephase;

• Stimulierung der Tumorzellen zur Reifung;

• Wiederherstellung der restriktiven Kontrolle über die Proliferation;

• Hemmung der Bildung neuer Blutgefäße im Tumor;

• Biomodulation der zytostatischen Aktivität: eine Änderung des Stoffwechsels und eine Abnahme der Clearance;

• Überwindung der Arzneimittelresistenz durch Hemmung der Resistenzgene für mehrere Arzneimittel.

Antibakterielle Wirkung von Interferon

In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass IFN auch eine antibakterielle Wirkung hat, die auf der Fähigkeit von IFN beruht, die Aktivität bestimmter Enzyme in der betroffenen Zelle zu induzieren.

Darüber hinaus besteht die antibakterielle Rolle von IFN-γ in der Aktivierung von Makrophagen, die proinflammatorische Zytokine produzieren, sowie aktiven Formen von Sauerstoff und Stickstoff, Prostaglandinen. Diese Faktoren tragen zur Entwicklung des Entzündungsprozesses bei, der zum Absterben von Bakterien führt.

Somit sind alle Interferone eine Gruppe polyfunktioneller Proteinfaktoren mit einer ausgeprägten antiviralen und antitumoralen Wirkung in unterschiedlichem Ausmaß. IFN-α hat unter allen Interferonen die stärkste antivirale Aktivität und IFN-γ hat eine stärkere antiproliferative Aktivität. Alle Interferone haben eine immunregulatorische Wirkung mit unterschiedlichem Schweregrad (IFN-γ hat das Maximum) - sie erhöhen die Aktivität von Makrophagen, T-Lymphozyten und NK-Zellen.

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